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Antonio Curcio

L’angioplastica coronarica ha rivoluzionato il trattamento della malattia aterosclerotica coronarica sin dal momento della sua comparsa verso la metà degli anni ’70. L’introduzione dello stenting coronarico ha rappresentato un importante passo in avanti nella Cardiologia Interventistica, essendosi dimostrato in grado di migliorare sia il risultato clinico che quello angiografico, come dimostrato dai trials BENESTENT e STRESS.

Tuttavia, sia l’angioplastica che lo stent hanno il loro “ tallone d’Achille ” che si manifesta  sotto forma di restenosi del segmento trattato. I meccanismi fondamentali alla base della restenosi dopo angioplastica sono, inizialmente, il ritorno elastico del segmento trattato e, successivamente, il rimodellamento negativo e la proliferazione neointimale.

Lo stent riduce la restenosi ostacolando il ritorno elastico ed il rimodellamento, e ottenendo al tempo stesso una pervietà luminale maggiore rispetto all’angioplastica soltanto. Recenti miglioramenti nell’architettura dello stent si sono concentrati sull’aumento della flessibilità che ha consentito di raggiungere in maniera più efficiente tutte le curvature dei vasi rendendo possibile il trattamento di lesioni prima irraggiungibili.

Questi risultati sono stati ottenuti senza modificare la struttura dello stent ma non si sono dimostrati in grado di ridurre la proliferazione neointimale.

La neointima è un processo che dipende da una serie di meccanismi quali il danno vasale derivante dall’impianto dello stent, la risposta infiammatoria al danno vasale e la proliferazione delle cellule muscolari lisce; essa conduce al fenomeno della restenosi nell’arco di un periodo di tempo che va dai tre ai sei mesi dopo l’impianto dello stent.

Vari approcci sono stati proposti per il trattamento della restenosi intra-stent inclusi l’angioplastica con palloncino, l’aterectomia rotazionale e direzionale, il cutting balloon e la brachiterapia, ma nessuno di questi ha portato ad una soluzione definitiva. Prevenire è meglio che curare per cui l’attenzione è oggi puntata sui “coated stents”, e cioè stent rivestiti di agenti farmacologici in grado di essere rilasciati in loco e quindi di massimizzare l’effetto antiproliferativo dove e quando è necessario e di ridurre al minimo la tossicità sistemica.

Tra gli inibitori farmacologici dell’iperplasia neointimale, il Paclitaxel (Taxolo) nell’ambito della sperimentazione preclinica ha riscosso fino ad ora larghissimi consensi. Si tratta di un derivato diterpenoide che esercita un effetto antiproliferativo  agendo sui microtubuli intracellulari. Il Paclitaxel altera l’equilibrio dinamico tra microtubuli ed a e b-tubulina, favorendo la formazione di microtubuli abnormemente stabili; in questo modo interferisce con le capacità della cellula di mantenere la forma e la direzionalità del movimento, di trasmettere segnali intracellulari e di effettuare il trasporto intracellulare; inoltre il Paclitaxel è in grado di alterare l’attività delle cellule infiammatorie, direttamente coinvolte nella formazione di neointima indotta dallo stent, incrementando la produzione da parte dei macrofagi di NO, prostaglandine ed altre citochine.

Le prime indicazioni su un possibile utilizzo del Paclitaxel nella prevenzione della restenosi post-angioplastica risalgono al 1995 (Sollott SJ, Journal of Clinical Investigation) e si riferiscono al modello di angioplastica sperimentale nel ratto, in cui la iperplasia neointimale viene indotta nella carotide comune facendo avanzare un catetere Fogarty 2F per embolectomia gonfiato a 1,5 ATM: la somministrazione sistemica di Paclitaxel per 5 giorni ha determinato una significativa (70%) riduzione della proliferazione neointimale dopo 11 giorni, risultato raggiunto a concentrazioni ematiche 100 volte più basse rispetto a quelle di utilizzo come antineoplastico.

Successivamente è apparso su un numero di Journal of The American College of Cardiology dello scorso anno un lavoro di Campbell Rogers nel quale il rilascio locale di Paclitaxel per un periodo di settimane da uno stent rivestito con un polimero bioerodibile produce una marcata riduzione dell’iperplasia neointimale (maggiore del 50% Vs stents rivestiti col solo polimero) per oltre sei mesi dopo l’impianto dello stent.

Il principale limite di questo studio è dovuto al modello animale  utilizzato, il coniglio, nel quale non può essere valutata la risposta vasale da parte di un’arteria ad alto flusso e/o profondamente danneggiata da lesioni ricche in lipidi, caratteristiche queste che si rinvengono nell’albero coronarico di animali filogeneticamente superiori, come il maiale, il babbuino o l’uomo.

Inoltre va considerato che il coating che riveste lo stent nel quale è adsorbito il farmaco è un polimero non biodegradabile e determina una intensa risposta infiammatoria, un marcato restringimento del lume e trombosi.

Gli ostacoli sinora incontrati sembrano essere stati superati da Heldman AW, (Circulation, Maggio 2001) il quale ha dimostrato che gli stents coronarici rivestiti di Paclitaxel producono una significativa inibizione dose-dipendente della ostruzione luminale e dell’iperplasia neointimale (riduzione del 39,5% dell’area neointimale alla dose più alta testata di 187 mg/stent Vs controllo)  nella Discendente Anteriore Sinistra del maiale 28 giorni dopo l’impianto dello stent.

Gli autori, dopo un iniziale tentativo con stents rivestiti di polimero, hanno ottenuto stents ricoperti con Paclitaxel dissolto in un solvente volatile (etanolo): l’evaporazione del solvente lascia un sottile strato residuo di Paclitaxel che aderisce sulle superfici delle maglie metalliche. Tale tecnica consente di avere un contatto immediato tra Paclitaxel e parete vasale, favorendo il suo rapido accumulo nelle tuniche dell'arteria .

Tuttavia va considerato che nei vasi aterosclerotici, variazioni nel contenuto in lipidi della placca possono alterare il pattern di distribuzione del farmaco e ridurne l’efficacia.

Inoltre il coating utilizzato negli altri sistemi può estendere il periodo di biodisponibilità del Paclitaxel a settimane od anche mesi e quindi mantenere il controllo sulla proliferazione in presenza di wash-out o metabolismo del farmaco.

Esso può anche proteggere da accidentali dispersioni del farmaco che possono avvenire durante il montaggio ed il crimpaggio dello stent sul palloncino.

Il lavoro più recente è quello di Renu Virmani apparso su Circulation nell’ultima settimana di Luglio: in esso viene descritto l’uso di stents rivestiti con un polimero biodegradabile a base di Condroitin Solfato e Gelatina (CSG) contenente varie dosi di Paclitaxel, rilasciati in arterie iliache di coniglio. Il risultato è stato una riduzione dell’ispessimento neointimale del 49 % con stent CSG più Paclitaxel Vs stents CSG senza Paclitaxel.

Il merito di questo lavoro va ricercato nell’attenta analisi istopatologica delle arterie che ha evidenziato un'importante deposizione di fibrina, emorragia  intimale, proliferazione cellulare a livello dell’intima ed infiammazione intimale ed avventiziale con gli stents rivestiti di Paclitaxel; questi dati indicano una ritardata guarigione  oppure una tossicità locale secondaria all’esposizione al Paclitaxel. Dopo 90 è avvenuto per il Sirolimus, una sperimentazione nell’uomo; esso infatti a differenza di altri farmaci in studio per la prevenzione della restenosi intra-stent ha un’azione citostatica, non citotossica, sulle cellule muscolari lisce; ciò elimina i potenziali problemi associati con l’uso di agenti citotossici, come il danno alla parete arteriosa che può condurre a alla trombosi tardiva e/o alla necrosi della parete arteriosa. Tuttavia un’attenzione particolare deve essere rivolta, attraverso studi addizionali farmacocinetici e istologici, al polimero di  rivestimento dello stent, per definire meglio la finestra terapeutica del rilascio del farmaco e avere quindi a disposizione ulteriori dati per valutare la tollerabilità cronica degli stents Paclitaxel-coated.)

Fig.1 -  Sezioni istologiche raffiguranti l’iperplasia neointimale nella carotide comune 28 giorni dopo l’impianto di stent. A, Stent non ricoperto, senza paclitaxel; B, Stent CSG-coated più paclitaxel; C, Stent CSG-coated contenente 1.5 µg di paclitaxel; D, Stent CSG-coated contenente 8.6 µg di paclitaxel; E, Stent CSG-coated contenente 20.2 µg di paclitaxel;  F, Stent CSG-coated contenente 42.0 µg di paclitaxel. Da Circulation, modificato

-          Sollott SJ et al. Taxol inhibits neointimal smooth muscle cell  accumulation after angioplasty in the rat. J Clin Invest. 1995;95:1869-76.

-          Drachman DE et al. Neointimal thickening after stent delivery of paclitaxel: change in composition and arrest of growth over six months. J Am Coll Cardiol 2000;36:2325-32.

-          Heldman AW et al. Paclitaxel stent coating inhibits neointimal hyperplasia at 4 weeks in a porcine model of coronary restenosis. Circulation 2001;103:2289-2295.

-          Farb A et al. Pathological analysis of local delivery of Paclitaxel via a polymer-coated stent. Circulation 2001;104:473-479.